Os resultados provisórios de um ensaio clínico multicêntrico demonstram a secreção de insulina de células enxertadas em pacientes com diabetes tipo 1. A segurança, tolerabilidade e eficácia dos implantes, que consistiam em células endodermas pancreáticas derivadas de células-tronco pluripotentes humanas (PSCs), foram testadas em 26 pacientes. Embora a insulina secretada pelos implantes não tenha efeitos clínicos nos pacientes, os dados são a primeira evidência relatada de secreção de insulina regulada pelas refeições por células-tronco diferenciadas em pacientes humanos. Os resultados aparecem no dia 2 de dezembro nas revistas Cell Stem Cell e Cell Reports Medicine .

“Um marco foi estabelecido. A possibilidade de um suprimento ilimitado de células produtoras de insulina dá esperança às pessoas que vivem com diabetes tipo 1”, disse Eelco de Koning, do Centro Médico da Universidade de Leiden, co-autor de um comentário publicado na Cell Stem Cell . “Apesar da ausência de efeitos clínicos relevantes, este estudo permanecerá um marco importante para o campo das terapias de substituição de células derivadas de PSC humanas, pois é um dos primeiros a relatar a sobrevivência e funcionalidade das células um ano após o transplante.”

Aproximadamente 100 anos após a descoberta do hormônio insulina, o diabetes tipo 1 continua sendo um diagnóstico que altera a vida e às vezes ameaça a vida. A doença é caracterizada pela destruição de células-produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans do pâncreas, levando a níveis elevados de glicose no sangue.

O tratamento com insulina reduz as concentrações de glicose, mas não as normaliza completamente. Além disso, os sistemas modernos de aplicação de insulina podem ser onerosos de usar por longos períodos, às vezes funcionam mal e frequentemente levam a complicações de longo prazo. Embora a terapia de substituição de ilhotas possa oferecer uma cura porque restaura a secreção de insulina no corpo, esse procedimento não foi amplamente adotado porque os órgãos de doadores são escassos. Esses desafios ressaltam a necessidade de um suprimento alternativo abundante de células produtoras de insulina.

O uso de PSCs humanos fez um progresso significativo no sentido de se tornar uma opção clínica viável para a produção em massa de células produtoras de insulina. Em 2006, cientistas da Novocell (agora ViaCyte) relataram um protocolo de múltiplos estágios direcionando a diferenciação de células-tronco embrionárias humanas em células endodermas pancreáticas imaturas. Este protocolo passo a passo que manipula as principais vias de sinalização foi baseado no desenvolvimento embrionário do pâncreas. Estudos de acompanhamento mostraram que essas células da endoderme pancreática foram capazes de amadurecer ainda mais e se tornarem totalmente funcionais quando implantadas em modelos animais. Com base nesses resultados, os ensaios clínicos foram iniciados usando essas células endodermas pancreáticas.

Agora, dois grupos relatam um ensaio clínico de fase I / II no qual células da endoderme pancreática foram colocadas em dispositivos de macroencapsulação não imunoprotetores (“abertos”), que permitiram a vascularização direta das células, e implantados sob a pele em pacientes com tipo 1 diabetes. O uso de células de terceiros disponíveis nesta estratégia de substituição de ilhotas baseadas em células-tronco requer agentes imunossupressores, que protegem contra a rejeição do enxerto, mas podem causar efeitos colaterais importantes, como câncer e infecções. Os participantes foram submetidos a um regime de tratamento imunossupressor que é comumente usado em procedimentos de transplante de ilhotas de doadores.

Em Cell Stem Cell , Timothy Kieffer da University of British Columbia e seus colaboradores forneceram evidências convincentes de células secretoras de insulina funcionais após a implantação. PEC-01s – as células endodermas pancreáticas candidatas a drogas produzidas por ViaCyte – sobreviveram e amadureceram em células secretoras de insulina e responsivas à glicose em até 26 semanas após a implantação. Ao longo de até um ano de acompanhamento, os pacientes tiveram necessidades de insulina 20% reduzidas e passaram 13% mais tempo na faixa de glicose no sangue alvo. No geral, os implantes foram bem tolerados, sem eventos adversos graves relacionados ao enxerto.

“Pela primeira vez, fornecemos evidências de que PEC-01s derivadas de células-tronco podem amadurecer em células? Maduras produtoras de insulina e responsivas à glicose in vivo em pacientes com diabetes tipo 1″, disse Kieffer. “Essas descobertas iniciais apóiam futuros investimentos e investigações na otimização de terapias celulares para diabetes.”

No entanto, dois pacientes apresentaram eventos adversos graves associados ao protocolo de imunossupressão. Além disso, não havia grupo de controle e as intervenções não eram cegas, limitando as conclusões causais, e os resultados eram altamente variáveis ​​entre o pequeno número de participantes. Além disso, estudos adicionais precisam determinar a dose de células endodermas pancreáticas necessária para alcançar benefícios clinicamente relevantes para os pacientes.

Em Cell Reports Medicine , Howard Foyt da ViaCyte e seus colaboradores relataram enxerto e expressão de insulina em 63% dos dispositivos explantados de indivíduos de ensaio em períodos de tempo que variam de 3 a 12 meses após a implantação. O acúmulo progressivo de células secretoras de insulina funcionais ocorreu ao longo de um período de aproximadamente 6-9 meses a partir do momento do implante.

A maioria dos eventos adversos relatados foram relacionados a procedimentos cirúrgicos de implante ou explante ou a efeitos colaterais imunossupressores. Apesar da potente supressão imunológica sistêmica, múltiplos locais de implantação cirúrgica e da presença de materiais estranhos, o risco de infecção local foi extremamente baixo, sugerindo que esta abordagem é bem tolerada em indivíduos que apresentam risco de uma resposta de cura insatisfatória. Os pesquisadores estão atualmente trabalhando em maneiras de promover a vascularização e a sobrevivência do enxerto.

“O presente estudo demonstra definitivamente pela primeira vez ao nosso conhecimento, em um pequeno número de indivíduos humanos com diabetes tipo 1, que as células progenitoras pancreáticas derivadas de PSC têm a capacidade de sobreviver, enxertar, diferenciar e amadurecer em ilhotas humanas células quando implantadas por via subcutânea “, diz Foyt.

Ambos os relatórios mostraram que os enxertos eram vascularizados e que as células do dispositivo podem sobreviver até 59 semanas após a implantação. As análises dos enxertos revelaram que os principais tipos de células das ilhotas, incluindo células?, Estão presentes. Além disso, não houve formação de tumores denominados teratomas. No entanto, a proporção de diferentes tipos de células endócrinas era atípica em comparação com as ilhotas pancreáticas maduras, e a porcentagem total de células positivas para insulina no dispositivo era relativamente baixa.

Em relação à segurança, os eventos adversos mais graves foram associados ao uso de agentes imunossupressores, enfatizando o uso ao longo da vida dessas drogas como um grande obstáculo para uma implementação mais ampla desses tipos de terapias de substituição celular. “Um cenário futuro ideal e ensolarado seria a ampla disponibilidade de uma terapia de substituição de ilhotas baseada em células-tronco segura e eficaz sem a necessidade desses agentes imunossupressores ou procedimentos de transplante invasivos de alto risco”, disse Françoise Carlotti, do Centro Médico da Universidade de Leiden. , um co-autor do comentário relacionado.

De acordo com de Koning e Carlotti, muitas questões ainda precisam ser respondidas. Por exemplo, os pesquisadores precisam determinar o estágio de diferenciação no qual as células são mais adequadas para o transplante e o melhor local para o transplante. Também não está claro se a eficácia e a segurança das células podem ser mantidas ao longo do tempo e se é possível eliminar a necessidade de terapia imunossupressora.

“O caminho clínico para a ampla implementação da terapia de substituição de ilhotas derivadas de células-tronco para diabetes tipo 1 provavelmente será longo e tortuoso. Até lá, o pâncreas doador e o transplante de ilhotas continuarão sendo opções terapêuticas importantes para um pequeno grupo de pacientes”, de Koning diz. “Mas uma era de aplicação clínica de terapia de substituição de ilhotas baseada em células-tronco inovadoras para o tratamento de diabetes finalmente começou.”

Fonte: portal Science Daily