Pesquisadores identificam as principais redes genéticas que impulsionam o comportamento das células-tronco embrionárias humanas
Nos primeiros estágios do desenvolvimento embrionário humano, uma pequena coleção de células conhecidas como células-tronco embrionárias humanas (hESCs) orquestra o crescimento e a diferenciação, dando origem a tecidos humanos altamente especializados. Como células pluripotentes – progenitoras de todos os tipos de células do corpo – as hESCs são de interesse central para biólogos do desenvolvimento e regeneração. Muitos genes que impulsionam o funcionamento do hESC foram identificados anteriormente, mas ferramentas poderosas que lançam luz sobre as atividades inter-relacionadas desses genes só surgiram mais recentemente. Pesquisadores do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School usaram o rastreamento genético de todo o genoma para superexpressar e inativar (“nocautear”) dezenas de milhares de genes em hESCs.Eles descobriram redes-chave que controlam simultaneamente a pluripotência e a prontidão para a morte celular (apoptose), ajudando a garantir condições ideais para o desenvolvimento embrionário. Os resultados do estudo, publicados emGenes and Development , oferece novos insights sobre a genética do câncer e uma nova abordagem para a pesquisa da medicina regenerativa.
“Nossos métodos nos permitiram criar um ‘atlas’ de quase todos os genes do genoma humano e determinar o que sua superexpressão ou perda faz para os primeiros passos mais fundamentais do desenvolvimento humano”, disse a autora principal Kamila Naxerova, PhD, ex- pós-doutorado no laboratório Elledge na Divisão de Genética de Brigham. “Em vez de olhar os genes um por um, examinamos milhares de alterações genéticas ao mesmo tempo para determinar como elas afetam a proliferação de células-tronco embrionárias e, posteriormente, o desenvolvimento das três camadas germinativas que servem de matéria-prima para tecidos humanos. “
“Elucidar como a função das células-tronco embrionárias humanas é controlada pela genética é essencial para nossa compreensão da biologia do desenvolvimento e da medicina regenerativa”, disse o co-autor Stephen Elledge, PhD, o professor Gregor Mendel de Genética e Medicina no Brigham and HMS. “Nosso estudo fornece o exame mais extenso da funcionalidade do gene em hESCs até o momento.”
Ao conduzir seu experimento – que envolveu a eliminação de cerca de 18.000 genes e superexpressão de 12.000 genes – os pesquisadores notaram um papel único desempenhado pelos genes hESC que controlam a pluripotência, ou capacidades de diferenciação. Quando os pesquisadores deletaram esses genes bem conhecidos, entre eles OCT4 e SOX2 , as células-tronco aumentaram surpreendentemente sua resistência à morte, indicando que, em circunstâncias normais, os reguladores de pluripotência também contribuem para as vias de apoptose. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a ligação genética entre a pluripotência e a morte celular rigidamente regulamentada ajuda a garantir que, se uma célula-tronco for danificada, ela será destruída no início do desenvolvimento embrionário antes que possa comprometer o funcionamento de células e tecidos futuros.
Esses comportamentos inter-relacionados eram especialmente evidentes em um regulador de pluripotência conhecido como complexo SAGA. Os pesquisadores demonstraram pela primeira vez que hESCs morreram menos prontamente na ausência do complexo SAGA. Além disso, sua ausência inibiu o desenvolvimento de todas as três camadas germinativas (endoderme, mesoderme e ectoderme), atestando o papel central do complexo SAGA em uma série de atividades de CTEh. Finalmente, os pesquisadores observaram que muitos dos genes que regulam a formação das três camadas germinativas também são contribuintes conhecidos para o crescimento de cânceres quando são super ou subexpressos em células somáticas.
Além de oferecer uma nova perspectiva sobre a base genética dos cânceres, a abordagem de triagem genética de alto rendimento do estudo pode informar trabalhos futuros em biologia regenerativa.
“As telas genéticas representam uma oportunidade maravilhosa para investigar como as redes genéticas contribuem para comportamentos celulares inter-relacionados, como crescimento, diferenciação e sobrevivência”, disse Naxerova, que agora é professora assistente no Centro de Biologia de Sistemas do Hospital Geral de Massachusetts. “Essa abordagem pode ajudar biólogos regenerativos e de desenvolvimento a mapear sistematicamente redes genéticas que estão envolvidas na formação de tecidos específicos e manipular esses genes para cultivar de forma mais eficiente diferentes tipos de tecidos humanos a partir de células-tronco.”
Fonte: portal Science Daily